Cardiomyopathie : Dépistage en cascade pour les familles :

“Medical Journeys” est un ensemble de ressources cliniques révisées par des médecins, destinées à l’équipe médicale ainsi qu’aux patients qu’ils desservent. Chaque épisode de ce voyage en 12 parties à travers un état pathologique contient à la fois un guide du médecin et une ressource patient téléchargeable/imprimable. Les « parcours médicaux » tracent un chemin à chaque étape pour les médecins et les patients et fournissent des ressources et un soutien continus, tandis que l’équipe soignante navigue dans le cours d’une maladie.

Avec la génétique impliquée dans un si grand nombre de cardiomyopathies, le dépistage génétique a pris un rôle croissant parallèlement à la prise en compte d’antécédents familiaux approfondis.

“La possibilité d’une cardiomyopathie héréditaire donne l’impulsion au dépistage en cascade des membres de la famille non diagnostiqués, évitant ainsi potentiellement les événements indésirables évitables chez les parents touchés par la mise en œuvre du GDMT [guideline-directed medical therapy] et d’autres prises en charge qui autrement ne seraient pas initiées “, selon les directives mises à jour sur l’insuffisance cardiaque multisociété publiées conjointement avec la réunion de l’American College of Cardiology en avril 2022.

Qui filtrer :

Les lignes directrices ont donné une recommandation de classe 1 au dépistage génétique et au conseil pour les parents au premier degré de patients “sélectionnés” atteints de cardiomyopathies génétiques ou héréditaires.

Les facteurs cités par le comité des lignes directrices comme indiquant une cause génétique possible de la cardiomyopathie comprenaient les suivants :

  • Morphologie cardiaque avec hypertrophie ventriculaire gauche (VG) marquée, non compactage du VG, ou amincissement ventriculaire droit ou remplacement graisseux à l’imagerie ou à la biopsie
  • ECG à 12 dérivations montrant une tension ou une conduction anormalement élevée ou basse, et une repolarisation, des forces ventriculaires droites altérées
  • Tachycardie ventriculaire non soutenue fréquente ou contractions ventriculaires prématurées très fréquentes :
  • Apparition précoce d’une maladie de la conduction ou d’une fibrillation auriculaire :
  • Caractéristiques extra-squelettiques, telles que myopathie squelettique, neuropathie ou stigmates cutanés

“Le deuxième élément, sur lequel on ne saurait trop insister, est une histoire familiale complète qui s’étend sur au moins trois générations”, a noté une déclaration scientifique de 2020 de l’American Heart Association (AHA) sur les tests génétiques pour les cardiomyopathies héréditaires.

Des antécédents familiaux détaillés, ont ajouté les lignes directrices sur l’insuffisance cardiaque de 2022, devraient poser des questions spécifiques sur les membres de la famille atteints de cardiomyopathie, d’un cœur hypertrophié ou faible, d’une syncope récurrente, d’une mort subite, d’une mort inexpliquée par noyade ou d’un accident impliquant un seul véhicule, d’un stimulateur cardiaque ou d’une fibrillation auriculaire sur avant l’âge de 65 ans, et tout type de maladie des muscles squelettiques, comme Duchenne.

Un âge plus jeune au début de ces événements rend une cause génétique plus probable, à l’exception de l’amylose héréditaire, pour laquelle les manifestations cardiaques et périphériques peuvent être présentes plus tard dans la vie, ont souligné les auteurs.

Pourquoi filtrer :

Les lignes directrices ont également donné une recommandation de classe 2a pour l’orientation vers un conseil et des tests génétiques pour certains patients atteints de cardiomyopathie non ischémique comme “raisonnable” pour identifier les conditions qui pourraient guider le traitement de ces patients et des membres de leur famille.

Cependant, le patient qui se présente en premier dans la famille n’est pas toujours le mieux placé pour dépister en premier les causes génétiques, note la déclaration scientifique. “Pour des raisons pratiques, le prestataire devra souvent tester d’abord le patient qui se présente à la clinique, mais en principe, le membre de la famille avec le phénotype le plus définitif et le plus sévère devrait être celui initialement testé pour augmenter les chances d’identifier une variante pathogène. (s) utile pour les tests familiaux.”

La classe de recommandation la plus élevée pour le dépistage des parents, des frères et sœurs et des enfants des patients était de détecter une maladie cardiaque et éventuellement d’intervenir avec des médicaments ou d’autres interventions pour réduire la progression de l’insuffisance cardiaque et prévenir la mort subite.

Dans une étude japonaise portant sur 514 patients atteints de cardiomyopathie dilatée (DCM), 7,4 % avaient au moins un parent au premier degré ou une tante, un oncle, un grand-parent, un petit-enfant, une nièce, un neveu ou un demi-frère atteint de DCM. Ces patients présentaient un risque 4,48 fois plus élevé de mort cardiaque subite ou de décès par insuffisance cardiaque par rapport aux patients sans parent atteint de DCM.

Dans une étude portant sur 487 patients DCM en Italie et aux États-Unis (aucun ne présentant de cardiomyopathie ventriculaire droite arythmogène), 37 % présentaient des variants pathogènes ou probablement pathogènes trouvés avec le séquençage de nouvelle génération. Au moment où cette étude a été publiée en 2019, plus de 50 gènes étaient considérés comme liés à la maladie, avec des variantes causales identifiables dans environ 20% à 50% de tous les cas de DCM, ont noté les chercheurs.

Limites du dépistage :

Des panels de gènes plus larges ont multiplié par plusieurs la sensibilité clinique dans une autre étude, mais ont encore plus augmenté le nombre de cas non concluants.

“La tentation naturelle pourrait être de tester plus de gènes, peut-être tous les gènes, en pensant que plus de données sont meilleures, en particulier parce que le séquençage de nouvelle génération a rendu même le séquençage complet du génome relativement abordable”, note la déclaration scientifique de l’AHA.

Cependant, a-t-il ajouté, “les panels qui incluent des gènes avec peu de support pour l’association gène-phénotype à l’étude peuvent ne pas augmenter la probabilité de résultats cliniquement exploitables chez les patients adultes. De plus, des panels de test élargis peuvent augmenter le nombre de variantes de signification incertaine identifiées et, pour le séquençage de l’exome ou du génome, peut augmenter le risque de détecter des découvertes secondaires ou fortuites qui ne sont pas pertinentes pour la maladie en question. Cela peut entraîner de la confusion et de l’incertitude.

Lorsque des variants de signification incertaine (VUS, ceux dont les rapports de pathogénicité sont contradictoires ou qui se trouvent dans des parties non caractérisées de la protéine) apparaissent, une revue récente dans Cœur: a suggéré de conserver ces informations sur les variantes pour les réanalyser à mesure que la base de preuves s’améliore. Certains cas pourraient également bénéficier du séquençage du génome entier ou de l’exome entier.

Un résultat négatif, ne trouvant que des variantes vraisemblablement bénignes, chez la personne testée peut encore inciter à proposer une surveillance clinique des apparentés au premier degré et, dans certains cas, un séquençage du génome entier ou de l’exome entier pour tenter de trouver la cause de le phénotype clinique.

La probabilité de trouver des variantes pathogènes (ou susceptibles de l’être) avec le séquençage de nouvelle génération, selon l’examen, est :

  • Environ 30 % dans la cardiomyopathie dilatée :
  • 50-60% dans la cardiomyopathie hypertrophique :
  • Environ 50 % dans les cardiomyopathies arythmogènes :
  • Environ 40 % dans la cardiomyopathie pédiatrique :
  • Inconnu dans la cardiomyopathie restrictive :

Lorsque le résultat est positif, il existe un risque de discrimination basée sur les découvertes génétiques – un risque qui doit être discuté avec les patients avant le test. La déclaration scientifique a noté que la loi américaine protège contre la discrimination génétique dans l’assurance maladie et l’emploi, “mais elle ne s’applique pas aux autres types d’assurance (par exemple, la vie et l’invalidité), ni aux entreprises de moins de 15 employés”.

Dans le même temps, il existe des avantages potentiels en termes de résultats exploitables.

Alors que les lignes directrices sur l’insuffisance cardiaque avertissaient que les avantages cliniques des tests génétiques pour la cardiomyopathie n’avaient pas encore été démontrés dans des études contrôlées, le document notait que “les tests génétiques contribuent à la stratification des risques et ont des implications pour le traitement, actuellement le plus souvent pour les décisions concernant les défibrillateurs pour la prévention primaire de la mort subite et concernant la limitation de l’exercice pour la cardiomyopathie hypertrophique et les variantes desmosomiques, “qui sont impliquées dans la cardiomyopathie arythmogène.

Impact sur les soins cliniques :

Aux États-Unis et dans l’étude italienne sur le DCM, les patients atteints de desmosomes et : LMNA : les variants génétiques présentaient le plus grand risque de mort cardiaque subite et d’arythmies ventriculaires potentiellement mortelles, quelle que soit la fraction d’éjection du VG.

Les lignes directrices sur l’insuffisance cardiaque suggèrent que la découverte de variantes pathogènes associées à la mort subite peut inciter à envisager le placement d’un défibrillateur automatique implantable (DCI), “même chez les patients qui ont une FEVG> 0,35 ou <3 mois de thérapies recommandées par les lignes directrices".

Cependant, les lignes directrices sur la cardiomyopathie hypertrophique (HCM) mettent en garde contre l’utilisation clinique de la détermination du risque de mort cardiaque subite basée sur le port de plus d’une variante pathogène ou probablement pathogène. “De même, un résultat génétique isolé n’influence pas les décisions liées à l’implantation d’un DAI chez les patients atteints de CMH”, ajoute le document, soulignant “une hétérogénéité considérable au sein et entre les familles avec des variantes du même gène qui limite actuellement l’application de l’information génétique pour la prise de décision clinique, y compris la stratification du risque de drépanocytose chez le proposant. »

Confirmer la cardiomyopathie de Fabry symptomatique, impliquée dans jusqu’à 1 % des cas de cardiomyopathie hypertrophique, avec des tests génétiques peut ouvrir des options de traitement pour l’enzymothérapie substitutive avec l’agalsidase bêta (Fabrazyme) et le migalastat (Galafold), un booster d’activité enzymatique.

Pour les patients atteints d’amylose cardiaque à transthyrétine, TTR : le séquençage des gènes a obtenu une recommandation de classe 1 pour différencier les cas héréditaires de l’amylose cardiaque à transthyrétine de type sauvage. Découverte: TTR : les variantes devraient déclencher un conseil génétique et un dépistage potentiel des membres de la famille et met également les patients en ligne pour un traitement avec l’inotersen (Tegsedi) et le patisiran (Onpattro), qui ne sont approuvés que pour la polyneuropathie de l’amylose ATTR héréditaire.

La génétique clinique “est en évolution rapide”, note la déclaration scientifique. “La classification fiable des variants identifiés dans les tests génétiques restera un défi majeur pour la pratique de la génétique clinique”, mais le raffinement des critères de classification est en cours.

Lisez les épisodes précédents de cette série :

Partie 1: Cardiomyopathie : Quels sont les signes, quels sont les symptômes ?

Partie 2: Diagnostiquer la cardiomyopathie : Antécédents, examen et tests :

Partie 3 : Cardiomyopathie : Épidémiologie, étiologie et physiopathologie :

Partie 4 : Étude de cas: Cardiomyopathie de l’épinéphrine en anesthésie :

Suivant: Cardiomyopathie à l’extérieur du cabinet :

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