Déverrouiller le génome mitochondrial pour la recherche sur l’autisme | : Spectre:

Certains chercheurs soupçonnent que des indices sur les origines de l’autisme se cachent dans le génome mitochondrial, un anneau de 37 gènes qui contrôlent la capacité de nos cellules à créer de l’énergie. Aussi alléchante que soit cette idée, elle est difficile à prouver, en partie parce que de nombreuses stratégies de séquençage et d’édition du génome nucléaire ne fonctionnent pas sur l’ADN mitochondrial (ADNmt).

Une suite de nouveaux outils capables de trouver et de modifier des mutations perturbatrices de l’ADNmt pourrait toutefois combler cette lacune, rendant le génome mitochondrial plus accessible aux chercheurs sur l’autisme.

Un de ces outils, appelé STAMP (Sequencing by Targeted Amplification of Multiplex Probes), a fait ses débuts en 2020 et peut identifier les mutations qui surviennent dans seulement certaines copies de l’ADNmt d’une cellule, une situation connue sous le nom d’hétéroplasmie. Au moins une mutation hétéroplasmique a été identifiée chez les personnes autistes, et les mutations contribuent à la condition chez environ 3% des personnes autistes, selon une analyse à venir qui utilise STAMP.

“C’est vraiment excitant de voir l’expansion récente de la boîte à outils de l’ADNmt”, déclare Nicole Lake, chercheuse postdoctorale au laboratoire de Monkol Lek à l’Université de Yale, qui développe une méthode pour identifier les mutations de l’ADNmt dans des séquences du génome entier.

À propos de:u cours de la dernière décennie, la base de données d’agrégation du génome (gnomAD) a amassé des séquences du génome entier de dizaines de milliers de personnes. Parce qu’il exclut les enfants atteints d’autisme ou d’autres troubles neurologiques pédiatriques, il peut servir de référence pour aider les chercheurs à identifier les variantes liées à ces troubles.

Jusqu’en 2020, gnomAD n’incluait pas de données sur les variantes d’ADNmt. Mais une fois cela fait, Lake et son équipe ont développé une méthode pour utiliser des bases de données d’ADNmt existantes et plus petites en combinaison avec gnomAD pour localiser les mutations mitochondriales qui pourraient être liées à la maladie.

Dans une analyse de 56 434 génomes entiers de gnomAD, 231 portaient une variante d’ADNmt connue pour être pathogène – environ 1 personne sur 250, soit environ un demi pour cent. L’équipe a également identifié 997 variantes non identifiées auparavant dans les bases de données mitochondriales existantes. Les résultats ont été publiés dans : Recherche sur le génome : en janvier.

Lake et ses collègues développent un modèle pour cibler les zones du génome mitochondrial les plus susceptibles d’héberger des variantes perturbatrices. Les scientifiques utilisent des modèles similaires pour trouver des gènes liés à l’autisme dans le génome nucléaire, dit Lake. “Nous espérons que ce sera également un outil utile pour la recherche sur l’autisme, pour aider à élucider la contribution de l’ADNmt.”

JE:identifier les variants d’ADNmt potentiellement liés à l’autisme n’est que la première étape. Pour tester les effets des mutations de l’ADN nucléaire dans les cellules ou les animaux, les chercheurs se tournent souvent vers l’outil d’édition de gènes CRISPR. Mais CRISPR s’appuie sur des étendues de matériel génétique simple brin pour fournir l’outil à un endroit précis du génome – une méthode qui ne fonctionne actuellement pas dans les mitochondries.

En 2020, les chercheurs ont identifié une enzyme qui peut agir comme un éditeur de bases d’ADN sans CRISPR, mais uniquement sur des séquences avec certaines paires de bases. Selon un article publié dans Biotechnologie naturelle : en avril.

Les éditeurs mis à jour ont permis aux chercheurs d’introduire deux mutations d’ADNmt précédemment liées à différentes conditions – des tumeurs rénales bénignes et une maladie oculaire dégénérative – dans des cellules humaines dans un plat. Les cellules avec l’une ou l’autre mutation ont montré une activité mitochondriale réduite; l’introduction des mutations à l’aide de la version antérieure de l’outil n’a pas eu un tel effet, ce qui suggère que ces modifications ont échoué.

L’outil “permettra aux chercheurs d’étudier les effets cellulaires de variantes spécifiques de l’ADNmt, y compris celles identifiées chez les personnes autistes”, déclare Lake.

Y :et une autre nouvelle technique pourrait alimenter des expériences impliquant le remplacement des mitochondries. Développée pour prévenir la transmission de mutations potentiellement mortelles de l’ADNmt de la mère à l’enfant, l’approche pourrait avoir de vastes implications pour la recherche, déclare Elizabeth Ann Jonas, professeur de médecine interne et de neurosciences à l’Université de Yale, qui n’a pas participé aux travaux mais étudie les mitochondries chez la souris. modèles du syndrome de l’X fragile.

Le remplacement mitochondrial permet d’échanger l’ADNmt d’un embryon – entièrement hérité de la mère – avec celui d’un donneur. Mais même si quelques copies de l’ADNmt muté de l’embryon échappent au remplacement, elles peuvent se répliquer, ce qui réduit l’efficacité globale de la technique.

Pour faire face à une telle «dérive génétique», les chercheurs ont profité d’un processus cellulaire appelé mitophagie, qui reconnaît et élimine l’ADNmt muté des cellules tout en laissant les copies saines seules. Ils exploitent la “mitophagie forcée”, comme ils l’appellent, pour identifier l’ADNmt porteur de mutations indésirables et dégrader ces copies.

Selon les résultats publiés dans Génie biomédical de la nature : en avril.

Le remplacement mitochondrial n’est pas encore approuvé pour une utilisation chez les personnes aux États-Unis, mais la mitophagie forcée pourrait fournir une autre stratégie pour modifier les mitochondries dans les cellules ou les animaux et étudier les effets des variantes, dit Jonas. C’est “très intéressant” pour les chercheurs en autisme, dit-elle. “Cela signifie essentiellement que vous pouvez retirer les mitochondries de votre choix de votre cellule et insérer d’autres mitochondries.”

Citez cet article : https://doi.org/10.53053/TEDM6840 :

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