La thérapie génique TSHA-102 pour Rett est testée dans un nouveau programme clinique :

Taysha Gene Therapies a lancé le développement clinique de TSHA-102, une thérapie génique expérimentale pour le syndrome de Rett.

Cette décision fait suite à la récente approbation d’une demande d’essai clinique (DEC) par Santé Canada. Le Centre hospitalier universitaire mère-enfant Sainte-Justine, à Montréal, servira de site clinique initial, sous la direction de la chercheuse principale Elsa Rossignol, MD, neurologue pédiatrique spécialisée en neurogénétique.

Les premières données cliniques de phase 1/2 pour TSHA-102 sont attendues d’ici la fin de cette année.

« Nous sommes ravis de faire progresser TSHA-102 en tant que première thérapie génique en développement clinique pour le traitement de ce trouble neurodéveloppemental dévastateur et nous sommes impatients de communiquer les données cliniques préliminaires de phase 1/2 d’ici la fin de 2022 », a déclaré Suyash Prasad, médecin-chef. et responsable de la recherche et du développement de Taysha, a déclaré dans un communiqué de presse.

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Taysha a également annoncé des données précliniques positives soutenant le CTA, y compris une étude d’efficacité dans un modèle de souris Rett et une étude de toxicologie chez des primates non humains.

Ces données précliniques seront présentées lors de la réunion scientifique sur le syndrome de Rett de l’International Rett Syndrome Foundation (IRSF), qui se tiendra les 26 et 27 avril à Nashville, Tennessee.

“Nous continuons d’être fortement encouragés par le potentiel thérapeutique de TSHA-102”, a ajouté Prasad.

Délivrée par injection dans le liquide rachidien (par voie intrathécale), la thérapie génique utilise un virus adéno-associé inoffensif pour fournir une copie du MECP2 : gène, qui est défectueux dans la plupart des cas de Rett. Ce gène code pour la protéine MeCP2, qui joue un rôle vital dans le développement et le fonctionnement du cerveau.

TSHA-102 comprend une version plus courte mais fonctionnelle de : MECP2 : qui n’est activé que dans les cellules nerveuses. Il possède également un suppresseur d’autorégulation appelé élément autorégulateur sensible aux miARN, ou miRARE, qui empêche la surexpression toxique (production excessive) de la protéine MECP2.

“Le traitement du syndrome de Rett par thérapie de remplacement de gène nécessite une approche qui peut réguler en toute sécurité l’expression du transgène de manière génotypique sur une base cellule par cellule sans provoquer d’effets délétères associés à la surexpression”, a déclaré Prasad.

L’activité pharmacologique du TSHA-102 a été évaluée sur trois niveaux de dose et trois groupes d’âge dans un modèle de souris Rett dépourvu de l’équivalent souris du MECP2 : gène. Une injection intrathécale unique a significativement augmenté la survie à tous les niveaux de dose, les niveaux de dose moyens à élevés améliorant la survie dans tous les groupes d’âge par rapport aux témoins.

Le traitement a également considérablement amélioré le poids corporel, la fonction motrice et les évaluations pulmonaires chez les souris Rett. Une étude supplémentaire sur des souris nouveau-nées est en cours, avec des données préliminaires suggérant une survie normale.

Une étude toxicologique de six mois, requise par les organismes de réglementation conformément aux normes de bonnes pratiques de laboratoire (BPL), a examiné la distribution, les effets toxicologiques et le mécanisme d’action du TSHA-102 chez les primates non humains à trois niveaux de dose. L’analyse de l’ADN a indiqué que la thérapie était distribuée dans plusieurs zones du cerveau et de la moelle épinière.

Notamment, les niveaux de : MECP2 : l’ARN messager, la molécule qui porte l’information génétique pour fabriquer la protéine MeCP2, était faible, malgré les niveaux élevés d’ADN délivré, ce qui suggère que l’élément miRARE a limité la production de protéine MECP2 comme prévu. En conséquence, il n’y a eu aucune surexpression toxique, aucun changement dans le comportement des primates et aucun résultat tissulaire indésirable.

« Le solide ensemble de données précliniques de TSHA-102 prend en charge et valide la régulation sûre et contrôlée de l’expression transgénique à l’aide de miRARE, une nouvelle séquence cible sensible aux miARN sous licence exclusive de Taysha », a déclaré Prasad.

Ces données « ont renforcé le profil d’innocuité favorable du TSHA-102 à tous les niveaux de dose testés, y compris des doses jusqu’à 4 fois supérieures à la dose initiale clinique présumée », a ajouté Prasad.

Taysha a récemment annoncé une initiative stratégique de priorisation du pipeline pour se concentrer exclusivement sur le développement de thérapies géniques pour Rett et la neuropathie axonale géante – une maladie neurodégénérative progressive héréditaire causée par GAN : mutations génétiques et caractérisées par des lésions nerveuses motrices et sensorielles.

“Nous affinons notre orientation stratégique pour donner la priorité aux principaux programmes axés sur l’enregistrement à valeur ajoutée dans le GAN, qui compte une population de patients adressables estimée à 5 000 dans le monde, et le syndrome de Rett, qui affecte plus de 350 000 patients dans le monde”, RA Session II, président, fondateur , et PDG de Taysha, dans un communiqué de presse séparé.

“Pour augmenter l’efficacité opérationnelle, les activités des autres programmes cliniques en cours seront réduites au minimum et toutes les recherches et développements supplémentaires seront suspendus”, a ajouté Session.

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